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国产药的质量差在哪里？
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作者:
虫虫狙击手
时间:
2015-7-28 10:08
标题:
国产药的质量差在哪里？
21世纪初时关于中国大陆的国产药有几个好玩的说法：有人说心血管方面的药，夏天可以吃国产的，冬天危险系数比较高，一定要吃进口药。还有人说刚开始生病的时吃进口药，等到病情稳定了可以换成国产药。又有人说因普通病人的医保数额有限只能吃国产药，老干部医保数额则要高很多，几乎不封顶，所以干部病房都用进口药。
而同时期中国大陆的制药业从业人员则有不同的看法，他们认为国产药质量还可以。但他们也承认确实有个别国产药质量很差，这些害群之马让医生和患者对国产药不信任，其结果就是行业集体背黑锅。
当然制药行业为自己说话是可以理解的，那21世纪初中国大陆国产药的质量到底怎么样？
先来明确几个定义。
这里所说的国产药特指固体片剂，不讨论注射制剂，也不讨论生物制剂，只讨论通常老百姓说的口服药片和胶囊。因为它们占了药品市场的大头，其核心成分是小分子化合物。另外中药也不讨论，因为基本上没有国产和进口这一说。
这里还要强调一下国产和进口的区别。
进口药有很多都是跨国药企在中国的合资企业生产的，虽然严格意义上应该算是国产的，只是这类产品是按照国外的标准生产的，打着外国药企的牌子，无论是在老百姓心目中的定位还是在医院的定价都享受的是进口药的待遇，所以把它们当做进口药来看待。这里所说的国产药只包括国企生产的药。
再补充一下：本文只讨论正规药厂的药，不讨论三无药厂生产的假药。21世纪初的中国大陆有没有假药？不敢说没有，但那种明目张胆的假药应该是非常罕见了。在大城市的正规药店买到的应该都是正经药，因为假药属于民愤极大的事件。
21世纪初中国大陆国产的药片到底有多少种？
根据2014年中国过大陆食药总局提供的统计数字显示已有的药品批准文号总数高达18.9万个，其中化学药品有12.2万个，95%以上为仿制药。也就是说国产药绝大部分为仿制药，所以这个问题就可以换成一个几乎等价的命题：国产仿制药片的质量差在哪？
仿制药质量到底差不差？
2012年2月13日，国务院印发了《国家药品安全“十二五”规划》，明确提出“部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”。这份《规划》提出对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价：其中570种纳入国家基本药物目录和临床常用的化学药在2015年前完成，这570种常用药品涉及2400家企业，3.3万个批准文号，九成以上的文号都是2007年以前批准的。
来翻译一下这句话，意思就是：
2007年以前批准的仿制药质量都不敢保证，也许有好的也许有不好的，政府也不知道。吃到好的算你运气好，吃到差的算你倒霉。
之后政府已经意识到这个问题，决定对2007年以前批准的仿制药进行一次重新评估。但这项工作很困难，要分好几步来走，第一步预计到2015年以前才能完成。所以你现在吃到的国产药，尤其是批文在2007年以前拿到的，质量都不敢保证。
如果不相信政府的话，再来说一组数字：2009年出版的世界卫生组织统计年鉴显示，中国大陆进入世卫组织采购目录的品种数量为6个，印度则是194个。
这一巨大差距的根本原因就是21世纪初中国大陆大多数仿制药的质量达不到世卫组织的要求，要知道绝大部分世卫组织采购的药都用于非洲。所以坊间一直流传着一个段子：
非洲难民吃的药都比中国大陆国民自己吃的国产药质量好
。
这个段子虽然听上去很匪夷所思，但不能不说还真有一定的道理。
很多人听到这里估计会感到奇怪了：中国大陆是制造业大国，还有个外号叫做山寨大国，虽然不雅但相当形象，因为中国大陆企业的模仿能力之强是全球公认的。这其实并不完全是件坏事，模仿也算一种能力嘛。
而在医药方面，21世纪初中国大陆的药品市场巨大，仿制药的市场规模已经接近5000亿人民币。同样是全球公认的仿制药最大的市场，为什么在仿制药方面中国大陆竟然连印度都比不上？
要想回答这个问题，就必须先从仿制药的历史谈起。
仿制药是一种极为特殊的商品，原因就在于药品有两个独一无二的属性。
第一，不同来源的同一种药质量应该是一样的，不能像汽油那样分成不同的档次（92和95号汽油分别对应不同的价格），这在伦理上是说不过去的。
第二，制药业是一个高度管制的行业，药品不能随便上市销售，进入医保后也不能自由定价。
因为对这两个独特的属性没有搞清楚，20世纪早期，在世界范围内仿制药行业一直没有发展起来，直到美国1984年通过了《药品价格竞争和专利期修正案》问题才得到了根本的解决。所以制药行业都认为1984年是全世界仿制药的元年。
总的来看，这个修正案解决了药品市场的一个特有的矛盾：鼓励创新和保障公众利益之间的矛盾。
一方面，如果不给创新者一定的市场独占和垄断，没有高额的利润回馈就没人去创新了，那公众就没有新药可吃了。但另一方面，如果保护过度导致药价居高不下，公众利益得不到保护也是不行的。
后一条是药品行业一个很特殊的属性。电视机没这个问题，买不起别买，和公众利益关系不大了。但药不行，因为药在很多国家都是属于医保范畴的，药价太高的话不但老百姓不答应，政府也不答应。
这个修正案细节很复杂，而核心就是回答了“如何衡量仿制药和专利药效果等同”这个问题。
前面说了药品是不能分等级的，仿制药必须能够证明自己和专利药一样安全有效才会被允许上市。专利药经过了I-III期严格的临床试验的考验，其安全性和有效性是没问题的。
但仿制药如果也要重新做临床试验的话就太浪费了，而且也没有必要。于是美国FDA在咨询了各路专家的意见后认为“生物等效性试验”可以作为衡量的指标，这就为仿制药生产厂家节省了一大笔费用。
什么是“生物等效性”？
专利药当中起作用的是小分子化合物，如果仿制药和专利药的这个小分子化合物在分子式和晶体结构等方面完全一样，它在血液中的动态行为也非常相似，就可以认为两者是生物等效的，不用再看疗效。
修正案规定：仿制药只有通过了生物等效性试验的考验才能作为专利药的替代品而被允许上市销售。反过来说，一种仿制药一旦通过了生物等效性试验的考验就有理由相信它和专利药在疗效上是完全等价的，可以相互替代。
这个修正案催生了一个被称为“专利悬崖”的现象。
以美国为例。
专利药的专利一到期后仿制药立刻就出来了，价格低得多，疗效却和专利药一样，两者完全可以相互替代，所以美国的药剂师可以放心大胆地给病人开仿制药。除了极特殊的情况外，药品的付费方（医疗保险机构等）也都鼓励药剂师给病人开仿制药，节省药费。
在这种情况下，专利药几乎是没有活路的，除非它也大幅度降到和仿制药相差无几的程度。但这往往意味着亏本，就算不亏，利润也很低了。因此很多时候专利药的专利一到期，药厂甚至会立即停产，有时候整个部门都被撤销了，相关人员转去开发新药了。
所以说这个修正案是“一箭双雕”：一方面鼓励了创新，另一方面又降低了药价，保障了公众利益，在两者之间找到了一个很好的平衡点。
但这个专利悬崖却一直没有在中国大陆出现：进口新药在专利过期很久之后仍然可以在中国市场上按原价格销售。不但如此，进口药还在药品招标时可以享受单独定价的所谓“超国民待遇”，导致国内进口药的价格是国产仿制药的好几倍。
请注意此时的进口药不能再叫专利药了，于是中国大陆医药界为那些过了专利保护期的专利药起了个新名字：“原研药”，以和国产仿制药区分开来。
“原研药”是21世纪初中国大陆特有的词，国外是没有这个说法的，只有专利药和仿制药（Generic Drug）这两个名词（两者的差别是专利的不同，但质量是一样的）。
前面一直在说国产仿制药在理论层面出现的问题，下面再从技术层面说说仿制药的毛病究竟出在哪里。
前面讲了生物等效性是判断仿制药质量的黄金标准，从技术上讲这个“生物等效性”涉及到两个部分：第一是那个起作用的小分子必须要一样，第二是小分子在血液中的行为要近似。
上文所说的小分子指的是被申请了专利的化学分子，专业名称叫做“活性药物成分”，制药行业则更喜欢称之为“原料药”。做不出小分子还做什么仿制药？所以说“活性药物成分”是仿制药的核心（如果做出来的小分子是错误的那就成假药了）。
早期中国大陆仿制药确实就是从这个小分子开始的。因为改革开放前国内很难买到进口药，但文献还是能查得到的，于是中国大陆制药厂的技术人员们便从文献上印着的化学分子式着手，试着将其合成出来。
合成原料药当然不是一件容易的事情，但是中国大陆很多优秀的化学家集体攻关，最终摸到了窍门，掌握了这门手艺。
另外，这种化学小分子从无到有的合成需要很多步骤，每一步化学反应之后都要把产物提取出来再进行下一步化学反应，这么依次做下去。如果哪一步提纯的不够好或者反应进行得不完全，就会遗留下一些副产品，这就是一般人所说的杂质的主要来源。
杂质当然是一个很大的问题，而且中国仿制药厂在这一点上确实曾经做的不够好，但由于对这个问题的高度重视，杂质问题在21世纪初已经基本被解决了。
事实上中国企业生产的原料药一直是出口的，不过千万别以为这就代表着中国仿制药走出国门了
，这几乎可以说是两回事。
原料药属于化工产品，不属于医药产品，其价值在药品当中所占的比例是很低的。中国大陆生产的原料药被以极低的价格卖给了欧美和印度以色列的仿制药厂，人家以此为原料生产出来的药品再以极高的价格卖给全世界，这就是21世纪初世界仿制药市场的现状。
因此，21世纪初的中国大陆只能算是一个原料药的生产大国，不是仿制药的生产大国。21世纪初的印度在这方面要比中国强很多，中国大陆实际上已经变成了印度制药企业的原料供应商，在仿制药生态圈里处于最底层。
这里面还有一个猫腻，那就是：原料药的生产过程污染问题很难解决。
因为消除污染的成本很高，所以国外药企都不愿做，让给中国大陆的企业来做。这就相当于把环境污染留在总郭大路，把利润让给了国外企业。
原料药的生产只是仿制药生产过程的第一步。原料药只是药片中的有效成分，还不能算是药，不是商品。商品药需要包装和运输，所以要能承受一定的环境变化，要抗压和稳定，等等。所以原料类必须和辅料相结合变成固体制剂（药片）才能上市销售。
反过来说，当人们从药店里买回一片药吞进肚里后，首先必须在消化道内崩解，然后有效成分才能溶出，最后被胃肠道吸收进入血液。
这个过程如果太慢，有效成分还没完全溶出药片就被排出去了，药效根本发挥不出来。但如果这个过程太快的话，对于某些药品来说也有可能导致有效成分的吸收速度太快，一方面有可能带来一定的副作用，另一方面也有可能使得药效不够持久。
这就是前面所说的生物等效性试验的关键所在。
生物等效性试验通常是用健康中青年男性来做的，一般是找20个左右这样的志愿者遵医嘱服药，然后定期抽血，测出药的有效成分在血液中的浓度，画出一条药时曲线，药品浓度和时间的曲线，横轴是时间，纵轴是浓度。同一个志愿者先后吃专利药和仿制药，分别画出药时曲线，
如果两者相差在20%以内的话就认为两种药是生物等效的。当然这个20%只是一个概念，里面的技术细节很多，这里就不仔细说了。
生物等效性试验需要用到真人，所以是很贵的。于是有人又提出一个变通的办法：体外溶出试验。这个实验简单说就是：在37°C的容器中加介质搅拌，模仿人体消化道内的环境，然后测量一片药在介质中的溶出曲线和原研药作对比。
从理论上讲这个方法可以模拟消化能力差别很大的患者的体内环境，但国际上还是认为生物等效性试验是最高标准。不过体外溶出试验有一个优势：非常容易做，成本很低，可以在研究制造工艺的时候随时用来进行校正。
一片药吃到肚子里，吸收速度真的会差别那么大吗？
答案是真的，原因就在于生产工艺里面的猫腻是很多的。
专利药在申报专利的时候肯定会把有效成分的分子式公开出来，但生产工艺则是保密的。仿制药厂要做的事情就是从专利药倒推回去，也就是所谓的逆向工程，一步步还原人家的生产工艺，最后生产出和人家生物等效的仿制药。当然工艺不一定和人家一模一样，但最后的结果一定要过硬。
这个制造工艺才是制药工业的真正的难点所在，技术含量也都体现在这里。而这个可不像合成原料药那样只需要一个优秀的化学家在实验室里鼓捣几下就能行的，而是一个系统工程。用通俗的话说就是需要深厚的工业底蕴，不是一下子能提高的。
21世纪初中国大陆缺的就是这份底蕴。这就是为什么21世纪初中国大陆能仿其他东西，却仿不了药的主要原因。
这种情况其他行业也有，比如：汽车。国产企业生产的车的质量和合资企业比就是不行。而国产汽车可以低价销售，但药品的特殊性药品决定了药品不能像汽车一样低价销售，起码在理论上是不行的（实际上肯定还是会有卖假药现象的）。
形象地比喻：制药好比蒸馒头，你可以用和人家一样的面粉、酵母和不锈钢蒸锅，但因为工艺不到位，最后很可能蒸出一锅死面疙瘩。中国大陆药监局在评价仿制药质量时只看最终成分，一看是面粉就通过了，可实际上相差很远。
回顾一下历史就可以知道，中国的仿制药工业的毛病就出在郑筱萸身上。
中国大陆在2001年加入WTO，不能再偷人家专利药，只能做仿制药。在郑筱萸的主持下，药监局于2002年出台了中国第一部《药品注册管理办法》，从此中国大陆的仿制药行业进入了一个疯狂的时期：大家都在拼命申报项目，尽可能多拿批文。
这股风潮一直持续到2006年中期达到了顶峰，短短4年的时间里前药监局批了太多的许可证，隐患就此埋下。后来的事情大家都知道，郑筱萸东窗事发，很快就被枪毙了。
这部《药品注册管理办法》漏洞百出：虽然也要求口服固体制剂要做生物等效性试验，但标准定得很低，比较的对象也不固定。
这个多说一句：国外要求仿制药必须和专利药做对比，但中国大陆可以拿已经批准的仿制药作为参比制剂，前面说了，专利药和仿制药的药时曲线只要差别在80%以内就可视为生物等效。但如果下一个仿制药和仿制药做对比了，两个80%一乘就有可能差得更多了。如此一步一步比下来，到第5第10个仿制药很可能和专利药相差十万八千里了。
更关键的地方是：这个《药品注册管理办法》在仿制药申报与审批环节中留下了太多人为操作的空间，使得造假变得极为容易和便捷，厂家很容易蒙混过关，导致一大批本来不具备生产仿制药能力和资质的企业轻易地拿到了许可证。
据统计，21世纪初时中国大陆18.9万余张药品上市许可证中的95%是在2007年以前发放的，分布在将近5000家药厂手里。几乎任何一家药厂手里都有十几张甚至几十张许可证，同一种药品有几十家甚至上百家企业在生产。这些企业为了生存在招标时进行恶性竞争，实在做不下去了就换一张许可证接着来。
这个是一个21世纪初时中国大陆独有的现象：任何一个国家都没有这么多的药厂，差了一个数量级，这就是中国大陆仿制药质量为什么差的根本原因。
也许有人会问：“竞争不是件好事吗？这么多药厂相互竞争，消费者肯定得利呀”。
这个看法在其他行业也许正确，但在药品这个行业就不灵了。原因就在于：
药不是一个自由竞争的行业，21世纪初中国大陆采用的是国家招标和医保买单的政策，结果就是拼命压低药价。
为什么21世纪初中国大陆药厂在这种环境下居然也能生存？
因为地方保护主义，各地在招标时有一定的比例是可以机动灵活的，这部分份额基本上都给了本地药厂。再加上国家标准又定的不严格，最后的结果就是大家都牺牲质量拼价格。毒胶囊就是这么来的，因为能便宜几分钱，这很可能就是唯一的利润点。
很多人看到毒胶囊这几个字都很激动，以为这就是国产药质量差的主因了。其实这点毒性说实话影响真的不大，更关键的因素是生物等效性和进口专利药相差甚远。
换句话说，你吃的这片药很可能根本就不溶解，或者溶解度很低，从消化道里走个过场然后就直接拉出去了。这才是国产药质量差的主要原因。
这时候不少消费者还在要求降低药价，他们没有意识到这是以牺牲质量为代价的。21世纪初时中国大陆国产药的价格说实在的并不高，老百姓之所以觉得高是因为以药养医政策导致的，怪不到制药企业头上。
中国大陆政府知道这事吗？
当然知道，前面说的那个仿制药一致性评价就是政府对于这件事的一次纠错，可以说是一次历史的补课。
但重新评价的工作进行的肯定很不顺利。因为大家心里都明白，要想动真格就必须砍掉一批不合格的药企。而制药厂大多是各地的利税大户，属于国企，雇佣了很多工人，敢砍吗？要是砍掉一大批地方制药厂，工人失了业，吃完早饭上街骂娘，谁敢负这个责任？
有人打趣说,21世纪初中国大陆的政策是宁可让大家吃完晚饭上网骂娘，也不愿让他们吃完早饭上街骂娘。
说了半天又回到老问题上去了：中国大陆政府、企业和消费者三方的关系没有理顺。
20世纪80年代初的台湾也曾经遇到过这个问题，但当时的台湾省药监局领导人黄文鸿顶住了来自地方势力的巨大压力，在短短几年时间内把台湾的制药厂从550家迅速砍到163家，大幅度提高了台湾仿制药的质量。
当然，中国大陆的情况远比当年的台湾复杂，改革的阻力肯定要多得多。但药是一个关系到广大民众身体健康的特殊商品，占用国家财政支出的份额也极高，未来的市场潜力巨大。能否从这个关键行业开始大胆改革，为其他行业的改革树立一个标杆？拭目以待吧。
[
本帖最后由 虫虫狙击手 于 2015-7-28 10:17 编辑
]
作者:
looloo
时间:
2015-7-28 10:29
只要是企业都是逐利的，想要便宜有好药，别想太多了。
作者:
seaxin
时间:
2015-7-28 11:50
几毛钱几分钱的特效药已经不生产了～[42]
作者:
匿名
时间:
2015-7-28 11:53
引用:
原帖由
looloo
于 2015-7-28 10:29 发表
只要是企业都是逐利的，想要便宜有好药，别想太多了。
靠山吃山，靠水吃水，各占山头[39]
作者:
匿名
时间:
2015-7-28 16:22
国产药的质量差在哪里？
国产药的质量差在钱里！
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